Gendiagnostik und Gentherapie bei erblichen Netzhauterkrankungen

Warum gibt es so viele verschiedene Netzhaut-Gene?

Weil Stäbchen, Zapfen und das retinale Pigmentepithel jeweils von größtenteils unterschiedlichen Genen gesteuert werden - deshalb führen Mutationen zu unterschiedlichen Verlaufsformen wie Retinitis pigmentosa oder Makuladegeneration.

Was ist der aktuelle Stand der Gentherapie?

Zugelassen ist bislang nur eine Gen-Additionstherapie für das RPE65-Gen, das für rund 1 Prozent der erblichen Netzhauterkrankungen verantwortlich ist. Für andere Gene wie RPGR oder das Gen der Chorioideremie laufen Studien, aber es gibt noch keine Zulassung.

Sollte ich meinen alten Gentest wiederholen lassen?

Laut Vortrag ja, wenn er älter als etwa 10 Jahre ist: Next Generation Sequencing findet heute deutlich mehr ursächliche Mutationen als ältere Untersuchungsmethoden.

Was kostet die RPE65-Gentherapie und wer bekommt sie?

Rund 820.000 Euro pro Patient, einmalig für beide Augen. Voraussetzung sind im zertifizierten Labor bestätigte Mutationen auf beiden Genkopien und noch ausreichend erhaltene Sehzellen; die Krankenkasse muss im Einzelfall zustimmen.

Der Vortrag stammt vom PRO-RETINA-Patientensymposium 2019 und wurde von einem Augenarzt gehalten, der im Rahmen eines bundesweiten Forschungsschwerpunkts zu gen- und zellbasierten Therapien bei Netzhautdegenerationen arbeitet. Er erklärt zunächst, warum die genaue genetische Diagnose bei erblichen Netzhauterkrankungen wie Retinitis pigmentosa so wichtig geworden ist - für die Familienberatung, für die Einschätzung des Verlaufs und als Voraussetzung für eine mögliche Gentherapie. Am Beispiel der ersten in Europa zugelassenen Netzhaut-Gentherapie für das RPE65-Gen zeigt er anschließend, wie lang und aufwendig der Weg von der Diagnose bis zur tatsächlichen Behandlung ist.

Inzwischen sind über 250 Gene bekannt, die an erblichen Netzhauterkrankungen beteiligt sein können. Ein wesentlicher Grund: Die Netzhaut enthält zwei verschiedene Sehzelltypen. Stäbchen ermöglichen das Sehen bei Dämmerung und Dunkelheit, Zapfen sorgen für Farbsehen, hohe Auflösung und das Sehen bei Tageslicht - und beide werden größtenteils von unterschiedlichen Genen gesteuert. Hinzu kommt das retinale Pigmentepithel, eine Zellschicht hinter den Sehzellen, die unter anderem das nach dem Sehvorgang verbrauchte Sehpigment wieder aktiviert. Je nachdem, ob zuerst Stäbchen oder Zapfen betroffen sind, entstehen unterschiedliche Krankheitsbilder: Bei Retinitis pigmentosa sterben zunächst die Stäbchen ab, wodurch sich das Gesichtsfeld von außen nach innen einengt. Bei Makuladegenerationen sind zuerst die Zapfen betroffen, sodass das zentrale Sehen früh eingeschränkt ist.

Früher mussten Forschende die Position eines vermuteten Krankheitsgens mühsam durch den Vergleich von Erbgut betroffener und gesunder Familienmitglieder eingrenzen - ein sehr aufwendiges Verfahren. Heute ermöglicht das sogenannte Next Generation Sequencing, umgangssprachlich auch Chip-Diagnostik genannt, gleichzeitig 100 bis 200 Gene zu untersuchen. Diese Basisdiagnostik wird in Deutschland in der Regel von der Krankenkasse übernommen. In spezialisierten Laboren lässt sich bei etwa 70 bis 80 Prozent der Retinitis-pigmentosa-Fälle - selbst ein Sammelbegriff für viele verschiedene Erkrankungen - eine genetische Ursache nachweisen, jedoch nicht bei allen. Die neuen Methoden finden zudem Mutationen, die früher übersehen wurden, etwa weil sie in nichtkodierenden Genabschnitten liegen. Deshalb der ausdrückliche Rat aus dem Vortrag: Wer vor 10, 20 oder sogar 30 Jahren genetisch untersucht wurde, sollte die Untersuchung wiederholen lassen. Beim Morbus Stargardt etwa ließ sich früher oft nur eine von zwei ursächlichen Mutationen nachweisen, weil das betroffene Gen sehr groß ist - heute gelingt der vollständige Nachweis bei den meisten Betroffenen.

Der Referent unterscheidet drei Prinzipien, an denen aktuell geforscht wird:

• Gen-Additionstherapie: Eine gesunde Kopie des Gens wird zusätzlich in die Zielzellen eingebracht. Das Erbgut selbst wird nicht verändert, die Veränderung wird also nicht an Kinder weitergegeben. Dieses Prinzip steckt hinter der bislang einzigen zugelassenen Netzhaut-Gentherapie.
• Gen-Korrektur: Der eigentliche Fehler im Gen wird direkt repariert. Laut Vortrag ist dieser Ansatz vielversprechend, steht aber noch am Anfang der Entwicklung - mit einem geschätzten Zeithorizont von 10 bis 20 Jahren.
• Veränderte Proteinherstellung: Bei der Übersetzung des Gens in ein Protein werden gezielt fehlerhafte Bausteine übersprungen, sodass ein leicht verändertes, aber funktionsfähiges Protein entsteht. Dieser Ansatz wurde laut Vortrag bereits in klinischen Studien bei einer frühkindlichen Form der Netzhautdegeneration (Lebersche kongenitale Amaurose) erprobt.

Am weitesten entwickelt ist die Gentherapie für das RPE65-Gen. Es liefert ein Enzym, das im retinalen Pigmentepithel notwendig ist, um das Sehpigment nach jedem Sehvorgang wieder aktiv zu machen. Fehlt es, sind Betroffene - meist mit autosomal-rezessiver Vererbung - oft schon in der Kindheit stark nachtblind. Entwickelt wurde die Therapie zunächst an einem Hundemodell: Ein modifiziertes, ungefährlich gemachtes Virus transportiert die gesunde Genkopie in die Zellen zwischen Netzhaut und Pigmentepithel. Dafür wird die Netzhaut während einer Operation gezielt angehoben und die Lösung darunter injiziert. In Studien am Menschen verbesserte sich die objektiv messbare Netzhautfunktion (ERG) meist nicht deutlich, wohl aber die tatsächliche Orientierungsfähigkeit bei schlechten Lichtverhältnissen, gemessen mit einem eigens entwickelten Parcours-Test. Auf dieser Grundlage wurde die Therapie in den USA und kurz darauf auch in Europa zugelassen. Infrage kommt sie aber nur für einen sehr kleinen Teil der Betroffenen: Schätzungen zufolge macht RPE65 nur rund 1 Prozent der erblichen Netzhauterkrankungen aus, hochgerechnet also einige Hundert Patienten in Deutschland. Die Behandlung kostet rund 820.000 Euro pro Patient, einmalig für beide Augen, und erfordert einen aufwendigen Prozess: Fachgesellschaften haben Leitlinien mit klaren Voraussetzungen erarbeitet, etwa ausreichend erhaltene Sehzellen im OCT-Bild und im zertifizierten Labor bestätigte Mutationen auf beiden Genkopien, und die Klinik muss für jeden Patienten einen Einzelantrag bei der Krankenkasse stellen. Für weitere Gene laufen bereits Studien, aber noch ohne Zulassung: etwa RPGR (X-chromosomale RP, betrifft 15 bis 20 Prozent der männlichen RP-Patienten), Chorioideremie, Achromatopsie und Morbus Stargardt, wo die Größe des betroffenen Gens den Einsatz der sonst üblichen Vektoren erschwert.

Dieser Beitrag fasst einen Fachvortrag zusammen und ersetzt keine individuelle ärztliche oder genetische Beratung. Für die eigene Situation gilt:

• Genetische Diagnostik lohnt sich auch ohne unmittelbare Therapieaussicht - sie liefert wichtige Informationen zu Prognose, Verlauf und Vererbung für Sie und Ihre Familie.
• Liegt Ihre letzte genetische Untersuchung mehr als etwa 10 Jahre zurück, kann eine Wiederholung mit aktueller Methodik sinnvoll sein, auch wenn frühere Tests kein eindeutiges Ergebnis brachten.
• Für eine gesicherte Diagnose sollten Mutationen von einem zertifizierten Labor bestätigt werden; bei rezessiven Erkrankungen idealerweise auch der Nachweis, dass je eine Mutation von Vater und Mutter geerbt wurde.
• Eine zugelassene Gentherapie gibt es bislang nur bei nachgewiesenen Mutationen auf beiden Kopien des RPE65-Gens. Für andere Gene laufen Studien, aber es gibt noch keine Zulassung.
• Ob eine Gentherapie infrage kommt, hängt von sehr spezifischen medizinischen Voraussetzungen ab, etwa dem Zustand der Netzhaut, und kann nur individuell durch ein spezialisiertes Zentrum geprüft werden.
• Der Vortrag stammt aus dem Jahr 2019 - fragen Sie bei einem spezialisierten Zentrum nach dem aktuellen Stand von Studien und Zulassungen.

Dieser Beitrag fasst das YouTube-Video „Gendiagnostik und Gentherapie" von PRO RETINA Deutschland e. V. zusammen: youtube.com/watch?v=fDg5o1749wA. Ergänzt um eigene Einordnung und interne Verweise.