Klinische Studien bei Netzhauterkrankungen: Vom Gendefekt zum zugelassenen Medikament

Wie laufen die Studienphasen 1 bis 4 ab?

Phase 1 prüft an wenigen Teilnehmern vor allem die Sicherheit, Phase 2 findet die richtige Dosis, Phase 3 belegt Wirksamkeit und Sicherheit für die Zulassung, Phase 4 beobachtet das Medikament danach im Praxisalltag.

Was bedeutet die Placebo-Kontrolle?

Ein Teil der Teilnehmer erhält eine Scheinbehandlung ohne Wirkstoff, damit der tatsächliche Effekt objektiv gemessen werden kann. Das Risiko, in den Placebo-Arm zu geraten, wird im Studiendesign bewusst klein gehalten.

Wo finde ich passende Studien?

Erster Ansprechpartner ist der behandelnde Facharzt. Dazu kommen Patientenregister von PRO RETINA sowie Datenbanken wie clinicaltrials.gov, das EU-Studienregister und das Deutsche Register Klinischer Studien.

Kann ich eine Studie jederzeit wieder verlassen?

Ja. Die Teilnahme ist freiwillig, ein Ausstieg ist jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die weitere Behandlung möglich.

Am Beispiel der ersten zugelassenen Gentherapie gegen eine erbliche Netzhauterkrankung lässt sich der gesamte Weg eines Medikaments nachvollziehen - ein Prozess, der bei diesem Wirkstoff rund 160 Jahre dauerte. 1869 beschrieb der Arzt Theodor Leber erstmals die später nach ihm benannte Leber-kongenitale Amaurose. Erst rund 130 Jahre danach, 1997/98, wurde der ursächliche Gendefekt im Gen RPE65 entdeckt. Dieses Gen liefert den Bauplan für ein Protein im retinalen Pigmentepithel, das die Photorezeptoren mit einer verwertbaren Form von Vitamin A versorgt.

Kurz darauf entstanden Tiermodelle: eine Knockout-Maus ohne funktionsfähiges RPE65-Gen sowie eine Hunderasse mit demselben natürlichen Gendefekt. Der Hund Lancelot wurde 2001 bekannt, als er nach einer Gentherapie erstmals selbstständig einen Hindernisparcours meisterte, den er zuvor blind durchquert hatte. Versuche mit zugeführtem Vitamin A zeigten zudem, dass die Netzhaut trotz Gendefekt grundsätzlich funktionsfähig blieb - eine wichtige Voraussetzung dafür, dass eine Therapie überhaupt sinnvoll ist.

Bevor ein Wirkstoff am Menschen getestet wird, steht die präklinische Entwicklung - im Beispiel rund zehn Jahre Forschung. Zunächst wird an Zellen und Gewebeproben untersucht, welche Funktion das betroffene Gen hat. Danach folgen Tiermodelle, meist zuerst die Maus wegen geringer Haltungskosten und kurzer Generationsfolge, später ein größeres Modell wie der Hund für aufwendigere Verhaltenstests, weil dessen Auge dem menschlichen ähnlicher ist.

Entscheidend ist der Nachweis, dass das Zielmolekül die Funktion tatsächlich wiederherstellen kann und die Netzhaut trotz Erkrankung noch ausreichend erhalten ist. Bei Erkrankungen mit nur einem betroffenen Zelltyp ist dieser Nachweis vergleichsweise überschaubar, bei komplexeren Erkrankungen wie der altersabhängigen Makuladegeneration müssen deutlich mehr Zelltypen geprüft werden. Am Ende der präklinischen Phase steht meist ein Versuch im nicht-menschlichen Primaten, dessen Auge dem menschlichen am ähnlichsten ist.

Phase 1 prüft an einer kleinen Gruppe von sechs bis zehn Teilnehmern - je nach Therapieform gesunde Probanden oder schwer betroffene Patienten ohne Behandlungsalternative - vor allem Sicherheit und Verträglichkeit. Ein Nutzen ist hier nicht zu erwarten, kann aber auftreten; die Betreuung ist intensiv und dauert oft nur wenige Monate. Bei der Beispieltherapie wurden in dieser Phase zwölf Patienten mit drei Dosierungen zwei Jahre beobachtet.

Phase 2 mit meist 20 bis 50 Teilnehmern klärt die richtige Dosierung und sammelt weitere Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit. Phase 3, die Zulassungsstudie, läuft mit einer an das Krankheitsbild angepassten Teilnehmerzahl - bei häufigen Erkrankungen mehrere hundert bis tausende, bei seltenen erblichen Netzhauterkrankungen deutlich weniger, im Beispiel 31 Teilnehmer mit Kontrollgruppe. Nach der Zulassung folgt Phase 4: Das Medikament wird an einer breiteren Patientengruppe im Praxisalltag weiterbeobachtet, etwa um seltene Nebenwirkungen oder Kombinationstherapien zu erkennen.

In Phase-3-Studien wird häufig eine Placebo- beziehungsweise Scheinbehandlung mitgeführt, damit subjektive Erwartungen das Ergebnis nicht verfälschen. Damit möglichst wenige Teilnehmer ohne Wirkstoff bleiben, wird der Wirkstoff-Arm oft doppelt so groß angelegt wie der Placebo-Arm, sodass das Risiko einer Scheinbehandlung bei etwa 17 statt 33 Prozent liegt. Vor Studienbeginn wird ein Endpunkt festgelegt, also das konkrete Ziel der Studie - im Beispiel eine messbare Verbesserung beim Zurechtfinden in einem Hindernisparcours nach einem Jahr.

Nach der Zulassung endet die Beobachtung nicht: In Registern werden Patienten aus der Routineversorgung über Jahre weiterverfolgt, um seltene Sicherheitssignale zu erkennen, die in kleineren Studien nicht sichtbar werden. Für die ersten mit der Gentherapie behandelten Patienten läuft eine Nachbeobachtung von bis zu 15 Jahren, unter anderem weil Viruspartikel theoretisch entlang des Sehnervs wandern könnten. Die US-Behörde FDA ließ die Therapie 2017 zu, die europäische EMA 2018, die Schweizer Swissmedic 2020 - jeweils nur für zertifizierte Zentren, da der Wirkstoff chirurgisch unter die Netzhaut gespritzt wird.

Wer eine passende Studie sucht, sollte zunächst den behandelnden Facharzt ansprechen, der über laufende Studien meist informiert ist. Patientenorganisationen wie PRO RETINA führen zudem ein Patientenregister; wer dort eingewilligt hat, wird bei passenden neuen Studien aktiv kontaktiert. Ergänzend lohnt sich die eigene Recherche in Studiendatenbanken: clinicaltrials.gov ist nach Erfahrung des Referenten am umfangreichsten gepflegt, das EU-Studienregister enthält deutlich weniger Einträge, ebenso das Deutsche Register Klinischer Studien und das Schweizer Pendant, die für seltene erbliche Netzhauterkrankungen teils gar keine Treffer liefern.

Auch sogenannte Verlaufsstudien sind eine Möglichkeit, früh Kontakt zur Forschung zu bekommen: Sie beobachten Patienten mit bekanntem Gendefekt ohne Behandlung, um den natürlichen Krankheitsverlauf zu verstehen und spätere Studienendpunkte festzulegen. Wer daran teilnimmt, wird häufig auch bevorzugt für nachfolgende Phase-1-bis-3-Studien angefragt.

Für eine Studienteilnahme muss der passende genetische Defekt zweifelsfrei nachgewiesen sein, und das Krankheitsstadium muss zur jeweiligen Studienphase passen: Sicherheitsstudien nehmen oft weiter fortgeschrittene Fälle auf, Wirksamkeitsstudien benötigen noch ausreichend erhaltene Sehfunktion. Teilnehmer sollten ansonsten gesund sein und Zeit einplanen, denn Besuche an zertifizierten Zentren dauern je nach Zentrum fünf bis acht Stunden und finden mindestens einmal monatlich statt.

Wichtig zu wissen: Die Zuteilung zu Wirkstoff- oder Placebo-Arm erfolgt zufällig, Reisekosten werden meist erstattet, eine Aufwandsentschädigung gibt es in der Regel nicht, und Studienschäden sind versichert. Vor Beginn erhalten Teilnehmer eine ausführliche Patienteninformation und sollten alle offenen Fragen an das Studienteam stellen. Die Teilnahme ist freiwillig: Ein Ausstieg ist jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die weitere Behandlung möglich.

Dieser Beitrag fasst das YouTube-Video „Klinische Studien bei Netzhauterkrankungen" von PRO RETINA Deutschland e. V. zusammen: youtube.com/watch?v=1H6HKaGSeRI. Ergänzt um eigene Einordnung und interne Verweise.