Kenne Dein Gen: Was Gendiagnostik und Gentherapie heute leisten

Was ist NGS?

Next Generation Sequencing: eine Hochdurchsatz-Technik, die seit etwa 2019 viele Gene gleichzeitig auslesen kann - Standard in der heutigen Diagnostik.

Wie hoch ist die Trefferquote der Diagnostik?

Bei Retinitis pigmentosa findet man bei rund 70% der Betroffenen die ursächliche Genveränderung, bei Usher-Syndrom bei über 90%.

Welche Gentherapie ist bereits zugelassen?

Voretigene Neparvovec (Luxturna) für RPE65-bedingte Netzhautdystrophien, seit 2018 in Europa verfügbar - eine eher seltene Ursache.

Wer trägt die Kosten der Gendiagnostik?

Die Krankenkasse; seit 2021 ist keine gesonderte Genehmigung mehr für umfangreiche Mutationsanalysen nötig.

Die Podiumsdiskussion "Kenne Dein Gen" von PRO RETINA bringt zwei Fachvorträge zusammen: Prof. Bernd Bolz (Humangenetik) erklärt den Weg zur genetischen Diagnostik bei erblichen Netzhauterkrankungen, Prof. Katarina Stingl (Universitätsaugenklinik Tübingen) berichtet aus der klinischen Praxis mit der ersten zugelassenen Gentherapie am Auge. Im Mittelpunkt stehen drei Fragen: Wie läuft eine Gendiagnostik ab, was leistet sie heute, und was bedeutet ein genetisches Ergebnis für Therapie und Alltag der Betroffenen.

Für eine humangenetische Beratung genügt eine normale Überweisung (Muster 6) vom Haus- oder Augenarzt. Wird zunächst nur eine Blutprobe zur molekulargenetischen Untersuchung eingeschickt, ist ein Muster-10-Schein plus unterschriebene Einwilligung nötig. Das Ergebnis geht zunächst an den überweisenden Arzt, nicht direkt an Patientinnen und Patienten - die Befunde sind sehr technisch formuliert und sollen in einem ausführlichen Beratungsgespräch erläutert werden, um Fehlinterpretationen zu vermeiden. Wichtig für die Praxis: Die Untersuchung belastet nicht das Budget des überweisenden Arztes, es braucht keine besondere Abrechnungsziffer, und seit 2021 ist der frühere Genehmigungsvorbehalt der Krankenkassen für umfangreiche Mutationsanalysen entfallen. PRO RETINA hat dazu einen aktuellen Flyer mit den einzelnen Schritten veröffentlicht.

Erbliche Netzhauterkrankungen gehören zu den genetisch vielfältigsten Krankheitsbildern überhaupt: Hunderte Gene kommen infrage, und es werden laufend neue entdeckt. Möglich wird die breite Untersuchung durch Next Generation Sequencing (NGS), eine Hochdurchsatztechnik, die seit etwa 2019 viele Gene gleichzeitig auslesen kann - von gezielten Genpanels bis zur Exomsequenzierung aller rund 19.000 codierenden Genabschnitte. Weil Genmutationen sich nicht immer an klinische Diagnosegrenzen halten, wird inzwischen eher breit als eng untersucht. Die Trefferquote ist hoch: Bei Retinitis pigmentosa findet sich bei etwa 70% der Betroffenen eine ursächliche Veränderung, bei Usher-Syndrom bei über 90%. Steht die genetische Diagnose fest, lassen sich auch Erbgang und Wiederholungsrisiko konkret einschätzen - bei autosomal-dominanten Formen liegt es bei 50% für Kinder Betroffener, bei rezessiven Formen meist unter 1%, für weitere Geschwister eines betroffenen Kindes bei 25%. Manche Gendiagnosen decken zudem behandelbare Begleiterkrankungen auf, etwa erhöhte Blutfettwerte oder Nierenprobleme beim Alström- oder Bardet-Biedl-Syndrom, die eine zusätzliche fachärztliche Mitbetreuung nötig machen.

Seit 2018 ist mit Voretigene Neparvovec (Handelsname Luxturna) die erste Gentherapie am Auge in Europa zugelassen - für Netzhautdystrophien durch Mutationen im RPE65-Gen, einer eher seltenen Ursache. Über einen viralen Vektor (ein harmloses Adeno-assoziiertes Virus) wird die intakte Genkopie chirurgisch unter die Netzhaut gespritzt, allerdings nur in einen begrenzten Bereich mit noch funktionsfähigen Zellen. Die Wirkung zu messen ist aufwendig, weil Sehen viele einzelne Funktionen umfasst (Sehschärfe, Kontrast, Farbe, Gesichtsfeld, Dunkeladaptation) und dafür jeweils eigene Tests nötig sind. Die Tübinger Erfahrungen zeigen große Unterschiede: Manche Patientinnen und Patienten profitieren deutlich - in einem gezeigten Fall besserte sich die Dunkeladaptation um 40 Dezibel, was einer 10.000-fach geringeren nötigen Lichtmenge entspricht. Bei anderen war kaum ein Effekt nachweisbar. Der wichtigste Einflussfaktor ist das Alter: Jüngere Patientinnen und Patienten haben deutlich bessere Aussichten, ab etwa dem 30. Lebensjahr sind kaum noch ausgeprägte Verbesserungen zu erwarten. Zur Sicherheit: Über die Risiken einer üblichen Netzhautoperation hinaus wurde im Praxisbetrieb an manchen Einstichstellen ein sich vergrößernder Gewebeverlust beobachtet. Langzeitdaten über 20 bis 40 Jahre gibt es noch nicht.

Eine Gentherapie ist nicht bei jeder Diagnose möglich - etwa wenn die Erkrankung bereits weit fortgeschritten ist, keine Zielzellen mehr vorhanden sind, ein autosomal-dominanter Erbgang vorliegt oder das betroffene Gen zu groß für den viralen Vektor ist. Für solche Fälle werden andere Strategien erprobt. In einer laufenden Tübinger Phase-2-Studie zu einer bestimmten CEP290-Mutation (Ursache einer frühkindlichen Netzhautdystrophie) kommt ein Antisense-Oligonukleotid zum Einsatz: ein kurzes RNA-Molekül, das eine fehlerhafte Stopp-Information in der mRNA überliest und so eine nahezu normale Proteinbildung ermöglicht. Es braucht keinen Virus, wird weniger invasiv ins Auge gespritzt, muss aber wegen des Abbaus wiederholt verabreicht werden - anders als die einmalige Luxturna-Behandlung. Ein weiteres, unabhängig von Gentherapie nutzbares Beispiel: Bei zwei Brüdern mit unklarer früher Netzhautdystrophie fand sich per Exomsequenzierung ein Defekt im Taurin-Transporter-Gen. Da ein Taurinmangel die Netzhaut nachweislich schädigen kann, erhielten die Patienten hochdosiertes Taurin - ein als Nahrungsergänzung unbedenkliches Molekül - mit offenbar positivem Effekt auf den Krankheitsverlauf. Betont wurde im Vortrag ausdrücklich, dass es sich um ein bislang seltenes Einzelbeispiel handelt.

Für Betroffene und Angehörige ergeben sich aus dem Vortrag einige praktische Anknüpfungspunkte:

• Eine genetische Beratung ist über eine normale Überweisung vom Haus- oder Augenarzt möglich, ohne Zusatzkosten für die überweisende Praxis.
• Seit 2021 können umfangreiche Mutationsanalysen ohne gesonderte Genehmigung der Krankenkasse veranlasst werden.
• Ein Befund sollte immer im Rahmen eines humangenetischen Beratungsgesprächs erläutert werden - die Rohdaten allein sind kaum verständlich.
• Welches Gen betroffen ist, kann für Therapieoptionen und für die Suche nach begleitenden, teils behandelbaren Erkrankungen entscheidend sein.
• Bei Gentherapien wie Luxturna spielen Alter und Krankheitsverlauf eine wichtige Rolle für die Erfolgsaussichten - eine pauschale Verbesserung ist nicht garantiert.
• Neue diagnostische Auswertungen, etwa eine erneute Analyse der Exomdaten, können auch Jahre nach einer zunächst ergebnislosen Untersuchung noch eine Diagnose liefern.

Dieser Beitrag fasst das YouTube-Video „Podiumsdiskussion Kenne Dein Gen" von PRO RETINA Deutschland e. V. zusammen: youtube.com/watch?v=y-Oyytk7euY. Ergänzt um eigene Einordnung und interne Verweise.